Ny forskning viser en af de måder, hvorpå kræftceller bliver modstandsdygtige overfor behandling. Resultaterne hjælper forskerne med at forstå, hvordan cellerne reparerer skader på deres gener under behandling, og den nye viden kan hjælpe med at udvikle bedre behandlinger mod modstandsdygtige kræftceller. Forskningen er udført af et internationalt forskerhold med dansk deltagelse fra Kræftens Bekæmpelse.
Det er kræftceller, der bliver modstandsdygtige overfor behandling med medicin af typen PARP-hæmmere, der har været i forskernes søgelys i den nye undersøgelse. PARP-hæmmere er en ny type medicin, som blandt andet bliver brugt til at behandle patienter, hvis kræftsygdom skyldes en fejl i genet BRCA2. Fejl i BRAC2 kan blandt andet føre til kræft i bryst og æggestokke.
Forklaringen på, at nogle kræftceller bliver modstandsdygtige, er, at de foruden BRCA2 også mangler reparationsenzymet PARG. Hvis PARG mangler, modvirkes effekten af PARP-hæmmeren, og kræftcellerne kan blive ved med at vokse.
De nye resultater giver viden om nogle af de mest grundlæggende egenskaber i cellerne, og perspektiverne er lovende. Det forklarer professor Jiri Bartek fra Kræftens Bekæmpelses Center for Kræftforskning. Han leder forskningsenheden ’Genomintegritet’ og har deltaget i den nye forskning:
– Resultaterne kan bruges til at udvikle nye behandlinger mod modstandsdygtige kræftceller. Resultaterne giver både viden om helt grundlæggende mekanismer indenfor DNA-reparation, og de tyder på, at kræftknuder, der er modstandsdygtige overfor PARP-hæmmere på grund af fejl i andre reparationsproteiner, måske kan behandles med strålebehandlinger eller andre former for kemoterapi, siger Jiri Bartek.
Tusindvis af genetiske fejl skal repareres
DNA’et i vores celler bliver dagligt udsat for skader, som kan føre til kræft. Man skønner, at der hver dag opstår omkring 70.000 fejl i hver eneste af kroppens celler. Skaderne kan både opstå, når cellerne deler sig eller som følge af eksempelvis kræftfremkaldende stoffer så som uv-stråling fra solen eller tobaksrøg. Cellerne har derfor et omfattende reparationssystem, der skal opdage fejlene og rette dem for at mindske risikoen for, at vi bliver syge.
Proteinerne BRCA1 og BRCA2 spiller en vigtig rolle i reparationerne af vores gener. Og hvis der er fejl i dem, øger det risikoen for at udvikle kræft. Det betyder blandt andet, at arvelige fejl i BRCA1 eller BRCA2 kan øge risikoen for eksempelvis kræft i bryst og æggestokke.
Det er netop kræft, der skyldes fejl i BRCA1 eller BRCA2, som kan behandles med PARP-hæmmere, der, som navnet antyder, virker ved at blokerer proteinet PARP – et andet af kroppens reparationsproteiner. Når det sker, dør kræftcellerne, fordi fejlene hober sig op i dem.
Men som med andre former for behandling risikerer man, at kræftcellerne efter noget tid bliver modstandsdygtig overfor PARP-hæmmere. Man har hidtil ikke vidst hvorfor det skete, men den nye forskning giver altså nu en forklaring på mekanismerne i de modstandsdygtige kræftcellernes indre.
De nye resultater er netop offentliggjort i det ansete videnskabelige tidsskrift Cancer Cell: Gogola E. et al.: Selective loss of PARG restores PARylation and counteracts PARP inhibitor-mediated synthetic lethality. Cancer Cell, in press.
Mere om forskningen: Sådan virker PARP og PARG
PARPs naturlige funktion i cellerne er at sætte små sukkermolekyler på en række proteiner, der er involveret i at vedligeholde DNAet og reparere fejl.
PARG virker modsat – det fjerner sukkermolekylerne, og balancen mellem de to får i normale celler reparationsmekanismerne til at reparere de genetiske skader.
Ved at hæmme PARP i kræftcellerne bliver fejlene på DNAet ikke rettet og vil i stedet hobe sig op i sådan en grad, at kræftcellerne til sidst dør.
Imidlertid sidder der næsten altid et par få sukkermolekyler tilbage, selv når PARP er hæmmet. Dels virker hæmmeren ikke fuldstændigt, så der vil med tiden blive sat enkelte molekyler på. Og dels vil der sidde restmolekyler tilbage, som var sat på, inden PARP-hæmmeren blev givet. Til sammen er disse sukkermolekyler nok til at få kræftcellerne til at fortsætte deres deling. Resultatet er, at kræften fortsætter sin vækst – kræftcellerne er blevet modstandsdygtige.
Internationalt samarbejde
Den nye forskning er ledet af team af forskere fra University of Bern og the Netherlands Cancer Institute. Fra Danmark har forskere fra forskningsenheden Genomintegritet ved Kræftens Bekæmpelses Center for Kræftforskning deltaget.